中国是全球胃癌的高发地区。在中国，胃癌占全部癌症发病的10.6%，其中胃癌居男性癌症发病的第二位，女性癌症发病第五位[1]。中国拥有数量众多的胃癌患者，约占世界胃癌患者的42%[2]。而且，很多胃癌患者在确诊时已为晚期，转移性胃癌的5年生存率不足10%[3]。免疫治疗药物近年来在消化道肿瘤领域的价值逐步被挖掘和探索，本期通过一则临床病例，对PD-1单抗用于无法手术的转移性胃食管结合部癌患者一线及维持治疗病例进行分享和解析，以期对广大临床医生的工作带来启发。
病例提供者：医院第五医学中心消化道肿瘤内科李怡医师
李怡医师
基本情况
一般资料：
患者，男性，68岁
现病史：
年4月因进食哽噎起病，年9月27日行右腹股沟斜疝修补术中发现疝囊上小质硬结节。病理结果显示：（腹膜）囊壁样组织内见灶性中分化腺癌，伴显著癌性间质反应。建议重点查消化系统寻找原发灶。年10月16日首次就诊医院第五医学中心消化道肿瘤内科。
既往史、个人史和家族史：
高血压、早搏。无烟酒史，家族中无相关肿瘤病史。
影像学和实验室检查：
经PET-CT发现贲门及胃底体小弯侧胃壁明显增厚伴代谢活性增高，SUVmax6.8。
胃镜：食管胃结合部癌（T4aN1Mx）。
活检病理：
中-低分化腺癌（Lauren’s分型肠型）。
IHC：Her-2（2+）、Ki-67（index约70%）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、P53（＞50%+，突变型）、PMS2（弱+），原位杂交：EBER（-）。
FISH：Her-2无扩增。
初步诊断：
胃食管结合部腺癌：腹膜转移、盆腔转移
盆腔积液
右侧腹股沟疝修补术后
高血压病
治疗经过
肿瘤Ⅳ期，无手术根治指征，年10月20日签署知情同意书入组我科在研的“一项探索抗PD-1单克隆抗体BGB-A（替雷利珠单抗）联合化疗作为无法手术治疗的、局部晚期或转移性食管癌、胃癌或胃食管结合部癌成人患者的一线治疗的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的Ⅱ期、多个队列的研究”。
年10月26日，患者基线影像学表现见下图：
年10月27日，开始奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）+BGB-A治疗6周期，不良反应（AE）：厌食3级、呕吐1级、乏力2级、心悸2级，因耐受差，第2周期开始奥沙利铂减量25%。
年3月7日，开始进入BGB-A联合卡培他滨维持治疗29周期，期间因反复胆红素升高2级，年5月31日开始停用卡培他滨，改为单药BGB-A治疗。
末次治疗：年1月10日。
3周期（9周）评效：部分缓解（PR）、盆腔积液基本消失，见下图：
后复查评效PR，见下图：
自左至右：基线、治疗18周期/13m、末次治疗
胃镜，见下图：
自左至右：基线、年11月4日
年11月4日，PET-CT：贲门及胃底部胃壁增厚并放射性摄取稍增高，SUVmax2.6。右侧坐骨周围软组织放射性摄取稍增高，SUVmax2.3，CT未见明显异常。
患者无进展生存（PFS）32个月，现一般状况好，因疫情停药至今随访中。
病例总结
1.患者为胃食管结合部腺癌患者，确诊时已处于晚期阶段且发生腹膜和盆腔转移，无法接受手术治疗，因为彼时正开展BGB-A-临床研究，故纳入该患者。
2.患者在一线及维持治疗中接受替雷利珠单抗联合化疗方案后获得PR，且不良反应可控，耐受性良好，目前仍未进展，后期继续随访观察。
徐建明教授
主任医师，教授，博士生导师
医院第五医学中心消化道肿瘤内科主任
CSCO神经内分泌肿瘤专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会副主任委员
医院学会肿瘤学专业委员会副主任委员
专家点评
胃癌的药物治疗经历了从化疗到靶向，再到免疫治疗的发展历程。目前，化疗和靶向治疗在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌中的治疗效果遇到瓶颈，患者的预后仍然较差。PD-1单抗的三线应用已初见免疫治疗药物在胃癌患者中的希望，国内已有适应症获批，目前正往前线探索，百济公司也在探索之列。
该名患者为复发转移性晚期胃食管结合部腺癌患者，同时伴腹膜转移、盆腔转移。因分期较晚，病理显示为中-低分化腺癌，不适宜给予手术治疗。年10月20日，患者入组了探索抗PD-1单克隆抗体BGB-A（替雷利珠单抗）联合化疗作为无法手术治疗的、局部晚期或转移性食管癌、胃癌或胃食管结合部癌成人患者的一线治疗的临床研究，即BGB-A-研究。患者在一线治疗接受XELOX+替雷利珠单抗6周期后，继续接受替雷利珠单抗联合卡培他滨维持治疗29周期，之后接受替雷利珠单抗单药约7个月。前后共接受替雷利珠单抗治疗2年3个月，至今PFS已32个月。患者从中获益明显，体现了替雷利珠单抗对该类患者的良好治疗效果。
替雷利珠单抗是由百济神州自主研发生产的PD-1单抗。替雷利珠单抗是针对PD-1的一种高亲和力和高特异性的人源化IgG4单克隆抗体，通过基因改造，修饰了抗体Fc段，避免了其Fc段与FcγR+效应细胞的结合，最大限度地降低了ADCC/ADCP的可能性，从而避免了抗体依赖的吞噬作用这一清除T细胞和阻止抗PD-1治疗的潜在机制[5,6]。体外及动物实验均表明，替雷利珠单抗减少T细胞损耗和PD-1治疗耐受，可以更好的发挥抑制肿瘤生长的作用[7]。此外，为了尽可能降低Fab-臂交换反应的安全性风险，替雷利珠单抗的重链Fc区进行了基因改造，从而使其重链间的二硫键更加稳定。与纳武单抗和派姆单抗相比，替雷利珠单抗与野生型PD-1的解离速度显著减缓，与PD-1的特异性结合具有更高的亲和力，出现脱靶效应的风险更低。
该例患者所参与的BGB-A-研究初步结果目前已在美国癌症研究学会(AACR）旗下的《临床癌症研究》（ClinicalCancerResearch）杂志刊登。该研究是一项开放标签、非随机、II期临床研究[8]，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗中国晚期胃癌/胃食管腺结合部腺癌的总体耐受良好，初步证实替雷利珠单抗在晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效与耐受性，为后期研究的开展提供了数据基础和莫大的信心。据悉，BGB-A-研究结果仍在随访中，患者OS已超过20个月，PFS6.1个月。
此外，全球、随机、双盲、III期临床研究BGB-A-研究也在同步开展。该研究纳入全球10个国家及地区、个研究中心，计划入组局部晚期或转移性胃癌/胃食管腺癌患者例。患者按1:1随机接受替雷利珠单抗（mgIV，Q3W）联合化疗或安慰剂（IV，Q3W）联合化疗，化疗方案包括奥沙利铂+卡培他滨、顺铂+5-FU。目前该研究仍在进行之中，研究结果非常值得众人期待。
总之，通过本病例中患者的治疗反应可以得知，替雷利珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨的一线方案能为该类患者带来显著生存获益，且耐受性良好。在维持治疗中，无论是联合化疗还是单药应用，替雷利珠单抗均为该例患者带来了持续的临床获益。随着BGB-A-研究结果的进一步随访以及BGB-A-研究的开展，替雷利珠单抗可能还会给我们带来更多惊喜，让我们拭目以待！
参考文献：
1.TheGlobalCancerObservatory-AllRightsReserved-September,.
2.YaoJC,etal.CancerMedicine,5thedition.P.
3.WangH,etal.MolClinOncol.;9(4):-.
4.梁寒.中华消化外科杂志.,15(11).
5.ChenX,etal.FrontImmunol.Feb26;10:.
6.DahanR,etal.CancerCell.;28(3):-95.
7.ZhangT,etal.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.
8.BaiYX,etal.JClinOncol.;37(suppl_4):Abstract11.
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