HER2在20%-30%的乳腺癌细胞中过表达，是药物如赫赛汀(Herceptin)的治疗靶点。然而许多病人会产生治疗抵抗，其中一个重要机制是HER2变异体的表达，不同的HER2变异体在生物学上可能会扮演相反的角色。如Δ16HER-2(外显子16缺失)和p95HER2(HER2的羧基端片段)会促进肿瘤细胞转化并且与药物抵抗相关。而Herstatin(内含子8保留)与p(内含子15残留)能够抑制肿瘤细胞的生长增殖。本文综述了目前主要的HER2变异体在乳腺癌细胞中的表达与共存在疾病进程和赫赛汀抵抗中的临床意义。
乳腺癌是一种最常见的严重威胁妇女身心健康的恶性肿瘤，约占妇女全身恶性肿瘤的7%-10%。按照组织学分类，乳腺癌可以分为导管腺癌与小叶腺癌；当原位癌细胞发生迁移时则可以侵袭周围基质甚至向大脑、肝、骨骼组织转移，可采用手术与药物等辅助治疗方案治疗该恶性肿瘤。
HER-2/neu(erbB-2)编码分子量为kDa的酪氨酸激酶受体，HER2属于表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族成员，该家族成员包括HER1、HER2、HER3、HER4。HER1与HER4通常形成同源二聚体，而HER3与HER2常与该家族的其它成员形成异源二聚体。这些受体由高度保守的胞外域(extracellulardomain)、跨膜区域(transmembranedomain)以及有酪氨酸激酶活性的胞内域(intracellulardomainoftyrosinekinaseactivity)组成。HER2胞外域由两个配体结构域和两个半胱氨酸结构域组成，HER2可通过其半胱氨酸结构域与家族其它成员形成异源二聚体，无需配体而激活，导致酪氨酸激酶活性的胞内域自身磷酸化，诱导下游PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/MAPK信号通路，从而促进细胞生长、增殖与分化。作为癌基因，HER2基因在包括乳腺癌在内的众多肿瘤中过表达，特别是侵袭性乳腺癌，约20%-30%的原发性浸润性乳腺癌有HER2基因的扩增/过度表达，高水平的HER2受体导致癌基因信号途径的增强，因此，HER2阳性的乳腺癌转移能力强、预后差和易复发。由于HER2独特的表达模式及其在细胞生长、增殖与分化中的重要作用，它被认为是一个理想的抗肿瘤药物靶点。赫赛汀(Herceptin)是针对HER2的人单克隆抗体，能有效治疗HER2阳性的乳腺癌病人。可是赫赛汀作为单一的治疗药物时，一些病人无任何疗效，而另一些病人虽然刚开始有效，可是在六个月内却会发生治疗抵抗，因此，探索该药物发生抵抗的机制对研制新的药物干预措施具有重要意义。
1.HER2变异体及肿瘤生物学
近年来，天然存在的、不同与经典HER2(kDa)的变异体不断被发现，这些变异体主要有两个来源：①HER2基因的选择性剪接产生的选择性变异体，如Δ16HER-2，Herstatin，p等；②截短的HER2蛋白，主要由HER2蛋白水解切割或选择性翻译起始产生，如p95HER2。有大量文献报道这些变异体与乳腺癌的恶性转化、增殖及药物抵抗密切相关。
1.1Δ16HER-2
由编码HER2胞外域中长度为48bp的外显子16缺失产生，该变异体胞外域富含半胱氨酸区域的缺失会导致HER2构型改变，通过分子之间的二硫键形成同源二聚体；同时，富含半胱氨酸至位点的缺失会使Δ16HER-2处于持续激活状态。Δ16HER-2是肿瘤特异的致癌性HER2变异体，近半数的HER2阳性的浸润性乳腺癌共表达Δ16HER-2。Castiglioni等提出了Δ16HER-2与肿瘤发生、发展之间的因果关系：Δ16HER-2表达的比例一旦达到特定阈值细胞就会发生恶性转化。相反，野生型的HER2达到特定阈值则不足以引起细胞发生恶性转化。Δ16HER-2在乳腺癌细胞中的表达可导致赫赛汀药物治疗抵抗，赫赛汀甚至可以作为Δ16HER-2的激动剂，促进细胞增殖和侵袭，在此种情况下只能选择酪氨酸激酶抑制剂作为有效治疗药物。Δ16HER-2增强细胞转移的能力与其在细胞膜上与src激酶相互作用从而募集激活的src激酶有关。Δ16HER-2与野生型的HER2相比恶性程度更高，它不仅在肿瘤恶性转化中发挥重要作用而且还能影响肿瘤的进程。Mitra报道89%HER2阳性的患者肿瘤进展到局部淋巴结转移时也表达Δ16HER-2，因此，表达Δ16HER-2的乳腺癌患者需要更强的干预措施。
1.2p
p是仅编码HER2胞外域的剪接变异体，是HER2剪接时内含子15保留使阅读框内出现终止密码子而产生的一种分泌性蛋白。p由于只有HER2胞外域而缺乏跨膜区域和胞内域，因此会干扰野生型HER2的致癌活性。在乳腺癌和胃癌细胞系及其临床样本中的研究表明，p能够抑制细胞的增殖并减弱下游信号途径MAPK的活性。多项研究报道p可作为一个血清生物标记物，在治疗方案的制定时具有指导意义。在恶性程度较高的肿瘤中p的表达量普遍减少，但p在乳腺癌中作为标记物的作用和价值有待进一步研究确定。另有研究显示p能与HER2竞争与单克隆抗体赫赛汀的结合，从而干扰赫赛汀的治疗活性。
1.3Herstatin
Herstatin是HER2mRNA在选择性剪接时内含子8保留而产生的天然存在的HER2截短变异体。与p相似，该分泌型HER2变异体仅含有由HER2全长胞外域结构和第8内含子编码的79个氨基酸组成的新的C末端。多项研究证明Herstatin可以作为野生型HER2天然抑制子，抑制HER2的二聚体化和降低HER2下游信号通路的磷酸化水平，从而抑制HER2过表达的恶性细胞的增殖;同时，Herstatin也可以通过干扰HER2的异源二聚体HER3的反式激活功能，特异地破坏HER2/HER3和HER2/EGFR异源二聚体的磷酸化从而阻碍HER2的活性。因此，Herstatin常作为保护性的HER2变异体而非具有癌基因特性的蛋白，在正常细胞和癌细胞的表达谱对比分析中发现，正常乳腺细胞Herstatin的表达量远高于乳腺癌细胞的表达量。
1.4p95HER2
p95HER2或HER2的羧基端片段(carboxy-terminalfragments，CTFS；-CTF，-CTF)缺乏野生型HER2的胞外域而仅含有跨膜域和胞内域部分。该变异体主要通过三种机制产生:①金属蛋白酶(如ADAM10)裂解野生型的HER2产生p的胞外域(ectodomain，ECD)和p95HER2(-CTF)；②从处AUG选择性翻译起产生-CTF；③HER2mRNA选择性剪接。p95HER2的表达率在HER2阳性的肿瘤中达20%-30%，其确切生物学功能目前尚未完全阐明。与野生型的HER2相比，p95HER2具有更高的酪氨酸激酶活性，其激活下游信号的功能更强;另外，由于p95HER2缺乏HER2胞外域的赫赛汀结合位点，其对赫赛汀通常产生治疗抵抗。研究报道p95HER2的过表达可以促进裸鼠移植瘤和转基因小鼠乳腺肿瘤的快速生长，它可作为乳腺癌独立的预后指标和HER2阳性的乳腺癌患者预后更差的指标。另外，p95HER2而非全长HER2与原发性乳腺癌淋巴结转移密切相关。46名经赫赛汀治疗的乳腺癌患者的肿瘤组织样品的回顾性研究发现，表达p95HER2的9人中只有1人对赫赛汀治疗有效并且疗效是部分的，与之相反，37位表达野生型HER2的病人就会有19人对赫赛汀的治疗有疗效。Sperinde等最近的研究进一步证实了该观察，他们的研究表明p95HER2可以作为赫赛汀抵抗的预测因子，表达p95HER2的肿瘤患者需要赫赛汀外的另一种治疗方法。
2.HER2变异体的临床意义
在发现HER2等特异性分子标记物及抗乳腺癌药物赫赛汀之前，乳腺癌的诊断仅依靠肿瘤的分级及恶性状态来判断，而治疗不具有特异性，如采取化疗会杀死所有细胞。如今，探索新的分子标记物对乳腺癌的诊断及研发新的个体化治疗方案极为重要。
2.1HER2变异体表达水平的检测在乳腺癌诊断、预后和赫赛汀抵抗中的作用
Δ16HER-2与p95HER2阳性的乳腺癌在用赫赛汀治疗时会发生抵抗，因此检测这两种变异体的水平可预测患者赫赛汀的反应性。由于p和Herstatin的表达随肿瘤侵袭性增强而降低，因此，检测肿瘤组织样品中的p或Herstatin占总HER2蛋白的比值显得尤为重要，根据该比值的变化可以准确判断不同比值与肿瘤恶性程度之间的关系。由于这些变异体很多是分泌性蛋白，所以在将来的研究中获得病人的肿瘤样品和血清样品以更准确的判断这些HER2蛋白的水平，非常有价值。当然，乳腺癌的预后不仅与HER2有关，还包括其它因素，比如淋巴结的转移、雌激素受体的表达状态及雌激素受体与HER2之间的串话(cross-talk)等，在评估乳腺癌的预后时，这些因素也需要同时考虑。值得注意的是，不是所有分子量为kDa的HER2蛋白都是p，因为在p95HER2产生的同时，编码HER2胞外域变异体(ECD)分子量范围也在95kDa-kDa。
2.2HER2变异体在乳腺癌分子靶向治疗中的作用
HER2变异体的发现为乳腺癌的靶向治疗也提供了一种新的途径：即针对HER2变异体的治疗策略。Wan等用剪接转换反义寡核苷酸(spliceswitchingoligonucleotide，SSO)诱导HER2pre-mRNA外显子15跳跃从而产生一个新的可溶性HER2蛋白即Δ15HER-2，其可以下调野生型HER2的表达量和诱导HER2过表达的肿瘤细胞的凋亡。同样的策略可用于操控Δ16HER-2、p和Herstatin等HER2变异体的产生。随着剪接靶向治疗递送方法的不断完善，该治疗策略可能是很有前景的治疗措施。而针对p95HER2阳性的乳腺癌，目前潜在的靶向治疗策略也有很多，主要包括：抑制裂解(如赫赛汀和ADAM10抑制剂)、增强赫赛汀效应(基于赫赛汀的免疫毒素如trastuzumab-DM1)、p95HER2功能重叠受体(如IGF-1R，EGFR，HER3，VEGFR抑制剂)、蛋白去稳定(如HSP90抑制剂)、抑制酪氨酸激酶及下游信号途径(如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂)、抑制蛋白产生(如RNAi，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂)等，这些策略在p95HER2阳性乳腺癌的抑制效果正在进一步评价中。
3.展望
HER2变异体的发现对临床经典的HER2状态与乳腺癌病程和药物抵抗之间的关系提出了新的挑战。现有的HER2抗体和免疫组织化学技术的应用可能并不能反映“HER2”的真正状态，因为它们没有考虑多种HER2变异体的存在，而HER2变异体的存在与否可能影响乳腺癌的诊断、预后和分子靶向治疗，因此，评价这些变异体的临床价值具有重要的意义。将来的研究需进一步揭示控制Δ16HER-2，Herstatin，p和p95HER2等变异体表达的调节过程;开发临床用于这些变异体表达检测的特异性分析方法；揭示各变异体在疾病进程中的比值和相互作用关系。这些研究的成果将有助于明确HER2变异体在乳腺癌诊断和治疗方案确立中的价值、其作为潜在的治疗靶点的可能性以及在药物治疗抵抗中的作用。总之，将来进一步深入研究HER2生物学、信号机制和药物治疗抵抗机制对研发和完善新的乳腺癌治疗策略具有重要的意义。
引自：邓婷婷，陈彬，王继红。HER2变异体在乳腺癌进程和赫赛汀抵抗中的临床意义。现代肿瘤医学。年3月第23卷第6期
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